Знание — Сила, или Чему нас научит коронавирус?

Знание — Сила, или Чему нас научит коронавирус?

Поток просьб прокомментировать то или иное «правдивое» откровение о коронавирусе либо предупреждений об этой самой «правде» начался где-то в начале марта. Писали из самых разных уголков планеты: из России, Австралии, Франции, Испании, Белоруссии, ну и, конечно, из США. Писали друзья, родственники, бывшие одноклассники и однокурсники, и даже учителя. Просмотр присланных видео и чтение блогов вызывал смешанную реакцию, где-то между удивлением (неужели уважаемый академик-вирусолог не понимает всей серьёзности ситуации?), возмущением (этот клоун из Сколково явно выполняет политический заказ) и смехом («самый выдающийся ученый современности» не знает азов вирусологии).

В последние несколько дней, в связи с ожидаемым выходом со дня на день эпического блокбастера «Пландемия» («спланированная пандемия»?) ситуация накалилась до предела и грозит выйти из под контроля. Масла в огонь подлила полиция мыслей из социальных сетей, оперативно удалившая все ролики с отрывками из этого фильма. «Значит все о чем утверждают в фильме — истинная правда», решили мои знакомые любители теорий заговора. Вспомнились последние годы существования Союза, когда информация, почерпнутая у заморских «голосов», воспринималась как истина в последней инстанции, а газета «Правда» читалась между строк. Мы все знаем чем это кончилось.

«Знание — сила» утверждали лозунги на зданиях НИИ, а школьные стенды призывали «учиться, учиться и учиться». И не то что бы моё поколение совсем игнорировало эти призывы. Для поступления в престижный вуз нужен был высокий балл аттестата, а для прохождения устных вступительных экзаменов – глубокие знания по паре-тройке предметов. Но вот применять наши знания на практике для анализа происходящих вокруг нас процессов мы как-то не спешили. Оно и понятно: политическая система позднего СССР не особо благоприятствовала демократическому участию граждан в жизни страны, а потому, система образования не ставила целью развитие навыков мышления необходимых для такого участия. Система неолиберального капитализма в которой наше, да и не только наше общество оказалось после развала Союза, ситуацию не улучшила. Наоборот, теперь невостребованными оказались и сами знания.

Предупрежу с самого начала: я не вирусолог (здесь «Рабкор» сделал ошибку публикуя мою предыдущую колонку), и не эпидемиолог. Моя основная квалификация – микробиология с иммунологией, а также клеточная молекулярная биология. Знания в этих областях, а также необходимость постоянно развивать кругозор для преподавания разнообразных биологических предметов, чем я занимаюсь в последнее время, позволяют мне читать, понимать и оценивать литературу, которой публикуется в настоящее время, понятное дело, огромное количество.

Начну с предполагаемого источника SARS-CoV-2: природа или лаборатория? Истоки идеи об «искуственном» синтезе коронавируса восходят, пожалуй, к статье «опубликованной» в научном ресурсе BioRxiv. Я использую здесь кавычки для того чтобы провести черту между научными публикациями прошедшими строгое экспертное рецензирование и предварительными данными такой контроль не прошедшими. Не хочу сказать, что рецензирование на 100% гарантирует качество. Недобросовестные публикации в уважаемых журналах не такая уж редкость. Их количество растет пропорционально усилению коммерциализации науки, превращаясь во всё более серьезную проблему. Однако другого, более совершенного механизма контроля за качеством, у нас не имеется.

С другой стороны, BioRxiv – тоже не совсем «левое» издание. Создан и поддерживается этот ресурс уважаемым издательством «Колд Спринг Харбор Лабораториз» для ускорения публикации свежих научных данных. Статьи проходят предварительный отбор членами научного сообщества, но не более того. Большинство статей в конце концов публикуются в рецензируемых журналах. Большинство, но не все. Статья «Странное сходство уникальных вставок белковых шипов 2019-nCoV и белков ВИЧ-1 gp120 и Gag ” (Uncanny similarity of unique inserts in the 2019-nCoV spike protein to HIV-1 gp120 and Gag), изначально вызвавшая фурор, на который поддался даже сам Люк Монтанье первооткрыватель вируса иммунодефицита, заявивший в интервью французскому телевидению, что «кто-то добавил последовательности (нуклеотидов) …ВИЧ» (1), и что «это была работа профессионалов», была впоследствии удалена авторами. Методы анализа, использовавшиеся группой индийских ученых, не выдержали критики. Вкратце, и не особо вдаваясь в подробности, «странно похожие» вставки оказались настолько короткими, что их похожесть скорее закономерна, чем удивительна. Всё-таки, и вирус иммунодефицита, и новый коронавирус, оба — вирусы.

Но любителей конспирологических концепций уже было не остановить. Стали всплывать дополнительные «факты». Оказалось, например, что лаборатория в Уханьском Институте Вирусологии изучает коронавирусы. Странно, не правда ли? С чего бы это? В районе мира, где огромное количество этих потенциальных агентов зоонозных инфекций циркулирует в популяциях летучих мышей, кому-то пришло в голову создать лабораторию для работы над изучением этой серьёзной угрозы здоровью населения земного шара!

В дополнение к этому «настораживающему» факту, китайцы, оказывается, сотрудничали в своей работе с американскими учеными. Так, в 2015-м году, совместно с группой под руководством ведущего американского специалиста по коронавирусам, Ральфа Бэрика из университета штата Северная Каролина была опубликованастатья в Nature Medicine (2). В этой статье были описаны эксперименты с генетически измененным вирусом-химерой адаптированным к заражению как лабораторных мышей, так и культуры человеческих клеток. Пользуясь методами генной инженерии, ученые заменили ген шипа лабораторного коронавируса на нуклеотидную последовательность вируса изолированного из дикой популяции летучих мышей-подковоносов.

Для несведущих поясню, что трехмерная конфигурация шипа определяет специфичность взаимодействия вируса с рецепторами на поверхности клеток которые он заражает. Связывание с рецептором – абсолютное условие заражения. Нет связывания, нет заражения. Именно поэтому вирусы так привередливы не только в выборе «хозяина», но и клеток в организме, которые они заражают. ВИЧ, как известно, предпочитает Т лейкоциты. SARS-CoV — легочный эпителий, но не только. Сойдут и клетки выстилающие кровяные сосуды, клетки почек, кишечный эпителий. Лишь бы на поверхности имелся рецептор ACE-2.

Как уже было сказано, коронавирусы, как, впрочем, и множество других вирусов, тесно связаны с летучими мышами. Как и почему, поясню позже. Бэрик, и сотрудничающая с ним Ши Чженгли из Уханя, изолируют и изучают эти вирусы так как справедливо полагают (и мы с вами, к несчастью, имеем возможность убедиться в их правоте), что от них исходит потенциальная угроза человечеству. Одной из целей поставленной исследованием 2015 года как раз и было продемонстрировать потенциальную способность одного из изолированных вариантов к заражению людей, для чего и потребовалось создание генетической химеры.

Такие исследования, конечно, далеко не безопасны. В связи с публикацией статьи дискуссия о целесообразности экспериментов включающих в себя создание вирусов с «новоприобретенными функциями» (gain-of-function) усиливающим их патогенные свойства, возобновилась с новой силой. Начало же дискуссии положила другая статья, опубликованная в 2012 (3). В этом исследовании ученые из Медицинского Центра Эразмус (Роттердам), Оксфордского Университета и Национального Института Здоровья США модифицировали подтип H5N1 вируса гриппа А, известный широкой публике под названием «птичий грипп», создав вариант способный передаваться воздушно-капельным путем. Создан этот вариант был не с помощью методов генной инженерии, пользуясь которыми гены «вырезают» из одного генома, и «вставляют» в другой. Ученые применили методику пассажа – последовательного заражения вирусом лабораторных животных, в данном случае хорьков, что позволило ему адаптироваться к размножению и передаче в популяциях этих млекопитающих воздушно-капельным путем. До проведения эксперимента опасности заражения этим вариантом гриппа в основном подвергались куры, и, в отдельных случаях, работники птицеферм, находившиеся в непосредственном контакте с заражёнными птицами. Лабораторная эволюция вируса и создание варианта потенциально способного к передаче от человека к человеку в результате кашля и чихания, поставила бы этого инфекционного возбудителя в один ряд с пандемическими вирусами, вроде H1N1 и нашего приятеля – SARS-CoV-2.

Противники такого рода исследований указывали на их потенциальную способность спровоцировать пандемию. В 2014 году субсидирование экспериментов с нацеленных на создание новоприобретенных функций было приостановлено в США «до выяснения обстоятельств». В 2017 году финансирование восстановили в меньшем объеме и под усилившимся контролем (4). Сторонники продолжения программы, со своей стороны, указывают на то, что процессы вирусной эволюции имитированные учеными в лаборатории, постоянно идут в природе, и эксперименты такого рода помогают понять эти процессы. Кроме того, создание лабораторных животных моделей с адаптированными вирусами помогает в разработке вакцин (5). Вот на таком фоне и возникла теория заговора, согласно которой, то ли злобные, то ли беспечные, то ли китайские, то ли американские ученые, то ли намеренно, то ли случайно допустили утечку якобы созданного ими SARS-CoV-2 из лаборатории и пустили его гулять по свету, напрочь отрицая свою причастность.

Почему «теория заговора»? Мог ли быть виновник пандемии создан в лаборатории? Технически – да, мог бы, практически – скорее всего не был. В этом, кстати, и состоит проблема науки и ученых: в очень редких случаях мы отвечаем на вопросы определенно – «да» или «нет», давая пищу для спекуляций любителям таковых. В большинстве случаев мы пользуемся принципом парсимонии и удовлетворяемся самым простым и логичным из предложенных объяснений имеющимся у нас данным, не утверждая при этом, что данное объяснение – единственно верное.

Какая же информация имеется у нас на сегодняшний день? Начну с конца. Недавно вышла статья заявленной целью которой было показать, что SARS-CoV-2 «не является лабораторной конструкцией или целеноправленно манипулированным вирусом» (5). Проанализировав методами биоинформатики домен белка шипа отвечающий за связывание вируса с вышеупомянутым рецептором ACE-2 авторы показали, что конфигурация аминокислотных остатков в домене – «не самая оптимальная» для такого связывания. Т.е. если над конструкцией работали ученые, то либо работали спустя рукава, либо следы заметали. Кроме того, не было обнаружено никаких признаков использования реверсных систем генетической инженерии обычно использующихся в работе с коронавирусами. (Точно, следы заметали).

На самом деле, происхождение «новейшего» коронавируса вызвающего атипичную пневмонию, просто и логично объясняется эволюцией в резервуаре природной популяции летучих мышей-подковоносов, «перескакиванием» либо напрямую либо через промежуточного хозяина в популяцию человеческую, с последующей адаптацией в новом хозяине, возомнившем себя царем природы. Вероятно для того чтобы напомнить ему о его месте в природной иерархии…

Коронавирусная инфекция – обычный зооноз, которых человечество испытало на себе огромное множество. То, что распространение болезни достигло масштабов пандемии, только отчасти объясняется особыми свойствами самого вируса: сочетанием среднего уровня вирулентности, наличия большого числа бессимптомных но заразных больных, сравнительно длинного инкубационного периода в течение которого больной заразен, и воздушно-капельного, одного из наиболее эффективных способов распространения. Хотя то, чего добилась эта микроскопическая инфекционная частица, даже не являющаяся живым организмом, не может не вызывать восхищения. Хуже всего, по моему мнению, то, что новейший коронавирус ударил по нам в совершенно неподходящий момент – разгар упадка неолиберальной модели капитализма. Впрочем, и сама эта модель вполне могла послужить катализатором выпуска джинна из бутылки. Не зря же частота с которой патогены стали «прыгать» из животных популяций в человеческую значительно возросла как раз в последние 20-30 лет. Но, об этом – в конце, на закуску.

Сначала поговорим о зоонозах, летучих мышах и коронавирусной эволюции.  В  перерывах между использованием ресурсов человеческих тел для собственного размножения перед патогенным микробом стоит проблема необходимости как-то выживать. Способов выживания несколько: водоемы (возбудители холеры и всяческих дизентерий), почва (споры сибирской язвы, ботулизма, ряда системных грибковых заболеваний), представители рода человеческого, носители инфекции в хроническом или бессимптомном её варианте (на ум приходит «тифозная Мэри – самая опасная женщина Америки» в начале XX века) и, пожалуй, самый популярный способ – выживание в популяции диких и домашних животных. По научному эти «схроны» называют резервуаром инфекции. Инфекция, возбудитель которой приходит в человеческую популяцию из животного резервуара, является зоонозом.

Не буду утомлять уважаемого читателя перечислением множества зоонозных пандемий, эпидемий и локальных вспышек. Упомяну только пандемические (не сезонные) варианты вируса гриппа А, которые циркулируют в популяциях домашней птицы и/или свиней, мутируют, обмениваются частями генома друг с другом, и где-то с периодичностью в 20 лет, «прыгают» в человеческую популяцию. От обычного, сезонного гриппа эти инфекции отличаются тем что поражают всех без разбора, а не только традиционно-уязвимые группы с ослабленой имунной системой, а также отличаются высокой летальностью, убивая гораздо более высокий процент заболевших. Всем известная «испанка» (H1N1) убила около 50 миллионов человек.  Смертность от уже упомянутого «птичьего» гриппа (H5N1), составила около 30% от числа заболевших.  «Птичий» вирус не вызвал огромных людских потерь только потому что так и не «научился» передаваться от человека к человеку.

Причина по которой зоонозы часто чрезвычайно смертельны заключается в отсутствии генетических адаптаций у «нового хозяина», что, в частности, приводит к неспособности иммунной системы оперативно и эффективно бороться с незнакомыми микроорганизмами. Возникновение и закрепление таких адаптационных механизмов занимает сотни, тысячи, миллионы лет. В этом смысле человечество перед лицом зоонозных инфекций подобно североамериканским индейцам после прибытия европейцев на континент. Львиную долю коренного населения Америки выкосили именно инфекционные заболевания возбудителей которых привнесли европейские колонисты, и к которым у коренных жителей напрочь отсутствовал иммунитет. Европейцы имели шанс выработать частичный иммунитет за столетия сосуществования с патогенами в Старом Свете.

Ну а кто же тогда в моей, далеко не совершенной аналогии исполняет роль европейских колонистов? Я думаю, это представители млекопитающих животных принадлежащие к отряду рукокрылых (Chiroptera), который включает в себя летучих мышей (Microchiroptera) и крыланов (Megachiroptera). Последние, в постонародье известны как летучие лисы и собаки. Вот только в отличие от европейцев, у рукокрылых времени на выработку иммунитета было намного больше – не сотни лет, а десятки миллионов. Методами молекулярной филогенетики установлено, что ближайший общий предок рукокрылых жил где-то 62 миллиона лет назад (6), как раз после того как гигантский метеорит и вулканические суперизвержения расчистили пространство для эволюционного развития млекопитающих.

В плане видового разнообразия с рукокрылыми, насчитывающими более тысячи видов, 20% от общего числа  видов млекопитающих, могут посоревноваться (и победить) только грызуны, тоже, кстати, серьезный источник инфекций. Вспомните, хотя бы средневековую «черную смерть», с которой человечество более или менее справилось только в прошлом веке. Интересно, что на протяжении последней пары десятилетий, в научной среде шел спор, «кто важнее» в мире зоонозов, рукокрылые или грызуны. Рукокрылые побеждали в этом соревновании (7), а по результатам последней пандемии, похоже, наконец, получат золотую медаль.

Ученые руководствуются двумя главными критериями в определении популяции послужившей резервуаром той или иной вспышки заболевания: (1) патогенный микроб должен быть изолирован из популяции, и (2) микроб может вызывать заболевание у представителей популяции, ни в коем случае их не убивая, что свидетельствует о выработке защитных генетических механизмов у носителей инфекции. Руководствуясь этими критериями, рукокрылые являются носителями впечатляющего списка возбудителей: коронавирусы вызвавшие вспышки острого и бижневосточного респираторных синдромов, лиссавирусы, из которых нам наиболее известен вирус бешенства, Марбург, Эбола (с оговоркой — сам вирус так и не был изолирован, но антитела к нему были обнаружены у африканских фруктовых мышей), хенипа вирусы – группа заимствовавшая своё название от двух заболеваний – нипах и хендра.

Целый ряд уникальных адаптаций позволяют рукокрылым спокойно сосуществовать с этими «агентами смерти», одно название которых повергает в ужас людей в разных уголках нашей планеты, там где эти вирусы эндемичны, и постоянно провоцируют вспышки. Основная цель таких адаптаций – регуляция иммунного ответа, в особенности, воспалительных процессов. Эта регуляция, однако, заключается не просто и не только в усилении, но и в оперативном погашении воспаления (8).

Этим, кстати, можно объяснить и сравнительно более длительную продолжительность жизни летучих мышей (до 30 лет) по сравнению с другими млекопитающими подобного размера. Старение – это во многом результат разрушения клеток, тканей и органов в результате воспалительных процессов которым организм постоянно подвергается в процессе жизнедеятельности. Кроме того, как известно, в случае некоторых инфекционных заболеваний, включая грипп и коронавирусную атипичную пневмонию, летальный исход наступает в результате чрезмерной реакции иммунной системы, так называемого цитокинового шторма, а вовсе не из-за разрушения клеток организма самим вирусом.

Такая способность к подавлению «нежелательных» воспалительных процессов развилась у рукокрылых, скорее всего, одновременно с эволюцией способности к полёту – очень дорогому с энергетической точки зрения удовольствию. Побочным продуктом производства энергетического топлива – АТФ, в митохондриях являются реактивные радикалы кислорода, известные своей способностью не только повреждать ДНК, но и провоцировать воспалительный процесс. Детали иммунных адаптаций рукокрылых пока еще только выясняются, но первые примеры уже стали известны. Одна из мутаций в сигнальном белке STING найденная у летучих мышей, к примеру, подавляет продукцию интерферона альфа – одной из основных антивирусных молекул в организме (9). Ну и способность впадать в спячку – не только помогает переживать вирусную инфекцию в хронической форме, но и обильно выделять вирус во время спячки.

Ну, с устойчивостью мышей к вирусам более или менее понятно. А что же сами вирусы? Ведь для того чтобы «прыгнуть» в человеческую популяцию, вирус должен так изменить форму шипа, чтобы этот шип, как ключ к замку, подошел к человеческому рецептору. Способностью к быстрым мутациям обладают все вирусы. Никакое копирование нуклеиновых кислот не является на 100% точным. Чем чаще копируется геном, тем больше шансов на ошибку. Вирусы, по определению, копируются быстро и много: это единственная цель их бытия, и они достигли в этом совершенства – не заморачиваются ни энергетическим метаболизмом, ни биосинтезом органелл, ни сексуальным размножением, наконец.

Коронавирусы, и многие другие циркулирующие в рукокрылых вирусы, в качестве генома имеют молекулу РНК, а не ДНК, как у всех «нормальных» организмов, что позволяет им мутировать ещё  быстрее. Фермент, отвечающий за копирование РНК, это РНК полимераза. Она как плохой ученик, делает это небрежно, более того, спешит сдать контрольную работу пренебрегая проверкой. Коронавирусная РНК полимераза, правда, совершает примерно в десять раз меньше ошибок по сравнению с полимеразами других РНК вирусов (10), но и этого числа неточностей хватает с лихвой.

Кроме ошибок копирования, увеличению разнообразия коронавирусов способствуют рекомбинации генетического материала. Настоящие чемпионы по рекомбинациям, это, конечно, вирусы гриппа, геном которых состоит из сегментов. Два вируса, случайно оказавшиеся по соседству, заразив один и тот же организм могут легко обменяться этими сегментами. Но и коронавирусы способны на такие трюки, хоть при помощи другого механизма — гомологичной рекомбинации, который вносит небольшие, но важные изменения (10). В случае таких изменений на ключевых участках, в том же гене шипа, может получиться вирус готовый «прыгнуть» в нового хозяина. Рекомбинации способствует также факт, что коронавирусы, похоже, рутинно заражают целый ряд животных, таких, как енотовидные собаки, пальмовые циветы — странного вида кошкообразные животные, и панголины — еще более фантастично выглядящие существа. Результатом такой миграции вируса от летучих мышей к панголинам и обратно, по-видимому, стала рекомбинация гена шипа коронавируса поразившего популяцию панголинов с геномом коронавируса подковоносиков перед тем как SARS-CoV -2 объявился на Уханьском рынке (11).

К способности коронавирусов мутировать и рекомбинироваться можно добавить и огромное количество «сырого материала» в виде колоний рукокрылых, исчисляющихся десятками, иногда сотнями тысяч, иногда миллионами особей, скученные жилищные условия пещер, и,  наконец, чрезвычайно социальное поведение этих животных, ритуалы которых включают не только вылизывание, но и нежное (до крови) покусывание объекта страсти (12). На выходе – эффективная программа по эволюции «новоприобретенных свойств», о которой злобные американские и китайские ученые и мечтать не могли. И не требуется никакого финансирования Американского Института Здоровья.

Если серьёзно, именно об этой угрозе и пытались предупредить Бэрик и К своей статьёй  2015 года. Ведь прозвенело уже два звоночка. Острый респираторный синдром 2003 года и ближневосточный респираторный синдром  2012 года. Оба пришли из популяций летучих мышей, оба грозились превратиться в пандемию. На нашу тогдашнюю удачу, оба были чересчур агрессивны, что позволило быстро локализовать вспышки. Американцы любят цитировать Коэльо: «Все что случилось два раза непременно случится и в третий». Мне же вспоминаются русские народные сказки, где лишь на третий раз герой, наконец, добивается успеха. К сожалению, этим «героем-победителем» на сей раз оказался коронавирус.

Короче говоря, ученые не виноваты. Они, наоборот, сделали все что могли. Ну и кто же тогда главный злодей во всей этой истории? Ну, не вирус же винить! И рукокрылых винить не только странно, но и бесполезно. Ну, да, конечно, политическое руководство многих стран, включая Россию и США, сыграло довольно неприглядную роль увеличив своими действиями, а скорее бездействием, масштабы катастрофы.

Но я бы все же указала на другого виновника, слона, которого в упор продолжают не замечать аналитики и средства массовой информации, а именно, коммерциализацию производства продуктов питания в последние десятилетия в результате массированных инвестиций банков и финансовых кампаний в сельскохозяйственное производство. До коронавирусной пандемии, вирусологи и эпидемиологи больше всего опасались пандемии гриппа. Сочетание свойств вируса инфлюэнцы с массовым производством курятины и свинины в том виде, который существует на сегодняшний день – формула «успеха» следующей пандемии, которая, уверяю, не заставит себя ждать.

В случае с коронавирусом, можно, конечно, кивать на китайцев, особенно жителей китайского юга с их странными пищевыми пристрастиями. Та же Ши Чженли посетовала на дурные привычки соплеменников. Но вкусы эти существовали столетиями, а коронавирусные пандемии стали регулярно навещать нас только в последние 20 лет, что совпало с переводом сбора и продажи диких животных на массовые коммерческие рельсы. И не только употребление диких животных в пищу (летучие мыши или те же циветы) или в качестве сомнительных медицинских препаратов (панголины) играет роль. Ускорению эволюции потенциальных возбудителей зоонозов способствует также хищническое разграбление природных ресурсов, вырубка лесов под пальмовые плантации, изменение климата в результате выбросов парниковых газов в атмосферу, что приводит к стрессу в популяциях диких животных, уменьшению ареалов их обитания, пересечению ареалов, что способствует обмену патогенами, и, в конце концов, более тесному взаимодействию между людьми и потенциальными носителями инфекций.

Пока человечество не изменит способ производства продуктов питания, зоонозные пандемии будут навещать нас с нарастающей частотой. И никакими «технологическими» трюками – вакцинами и антивирусными препаратами, проблему не решить. В этом моё мнение расходится со мнением моих уважаемых коллег.

(Продолжение следует)

1. https://twitter.com/CNEWS/status/1251080850562834432
2. Menachery, V. D., Yount, B. L., Jr, Debbink, K., Agnihothram, S., Gralinski, L. E., Plante, J. A., Graham, R. L., Scobey, T., Ge, X. Y., Donaldson, E. F., Randell, S. H., Lanzavecchia, A., Marasco, W. A., Shi, Z. L., & Baric, R. S. (2015). A SARS-like cluster of circulating bat coronaviruses shows potential for human emergence. Nature medicine, 21(12), 1508–1513. https://doi.org/10.1038/nm.3985
3. Herfst, S., Schrauwen, E. J., Linster, M., Chutinimitkul, S., de Wit, E., Munster, V. J., Sorrell, E. M., Bestebroer, T. M., Burke, D. F., Smith, D. J., Rimmelzwaan, G. F., Osterhaus, A. D., & Fouchier, R. A. (2012). Airborne transmission of influenza A/H5N1 virus between ferrets. Science (New York, N.Y.), 336(6088), 1534–1541. https://doi.org/10.1126/science.1213362
4. https://www.phe.gov/s3/dualuse/Documents/p3co.pdf
5. Andersen, K.G., Rambaut, A., Lipkin, W.I. et al. The proximal origin of SARS-CoV-2. Nature Medicine 26, 450–452 (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0820-9
6. Sotero-Caio, C. G., Baker, R. J., & Volleth, M. (2017). Chromosomal Evolution in Chiroptera. Genes, 8(10), 272. https://doi.org/10.3390/genes8100272
7. Cylita Guy, Jeneni Thiagavel, Nicole Mideo and John M. Ratcliffe Phylogeny matters: revisiting ‘a comparison of bats and rodents as reservoirs of zoonotic viruses’. R. Soc. Open Sci. 8: 181182 https://doi.org/10.1098/rsos.181182
8. Zimmer, Katarina Why Bats Make Such Good Viral Hosts. The Scientist (May, 2018) https://www.the-scientist.com/notebook/why-bats-make-such-good-viral-hosts-64251
9. Jiazheng Xie, Yang Li, Xurui Shen, Geraldine Goh, Yan Zhu, Jie Cui, Lin-Fa Wang, Zheng-Li Shi, Peng Zhou Dampened STING-Dependent Interferon Activation in Bats. Cell host & microbe, ISSN: 1934-6069, Vol: 23, Issue: 3, Page: 297-301 https://doi.org/10.1016/j.chom.2018.01.006
10. Rachel L. Graham, Ralph S. Baric Recombination, Reservoirs, and the Modular Spike: Mechanisms of Coronavirus Cross-Species Transmission Journal of Virology Mar 2010, 84 (7) 3134-3146; https://doi.org/10.1128/JVI.01394-09
11. Tao Zhang, Qunfu Wu, Zhigang Zhang Probable Pangolin Origin of SARS-CoV-2 Associated with the COVID-19 Outbreak Current Biology, Volume 30, Issue 8, 20 April 2020, 1346-1351. https ://doi.org/10.1016/j.cub.2020.03.022
12. Calisher, C. H., Childs, J. E., Field, H. E., Holmes, K. V., & Schountz, T. (2006). Bats: important reservoir hosts of emerging viruses. Clinical microbiology reviews, 19(3), 531–545. https://doi.org/1128/CMR.00017-06